寨卡病毒

（Zika virus，

ZIKV

）

是黃病毒科

（Flaviviridae）

黃病毒屬

（Flavivirus）

的單股正鏈RNA病毒，它主要透過蚊媒進行傳播。ZIKV感染孕婦後可以穿透血胎屏障，感染髮育中的胎兒，造成胎兒腦部發育異常，導致新生兒小頭症甚至死亡。2015年-2016年，ZIKV在拉丁美洲和加勒比海國家大肆流行，造成了數千例的新生兒小頭症患者，被世界衛生組織列為全球公共衛生緊急事件

（2016）

。有研究表明，ZIKV主要感染胎兒腦部的神經幹

（祖）

細胞，並造成大量的神經祖細胞宿主基因表達異常。但是，

對於ZIKV感染導致胎兒神經發育異常以及基因表達異常的具體分子機制還不是非常清楚。

近日，中山大學醫學院

郭德銀

教授、

吳俊玉

副教授團隊在

PNAS

雜誌上線上發表了題為

The RNA polymerase of cytoplasmically replicating Zika virus binds with chromatin DNA in nuclei and regulates host gene transcription

的文章，

揭示了寨卡病毒的RNA聚合酶NS5蛋白（ZIKV-NS5）進入宿主細胞核，透過直接結合染色質DNA，抑制神經祖細胞基因轉錄延伸的分子機制。

作者研究發現，儘管ZIKV複製的生活週期都在宿主的細胞質中進行，但其編碼的RNA聚合酶——ZIKV-NS5卻主要定位於宿主細胞核內。進一步研究發現，ZIKV-NS5蛋白在細胞核內與宿主染色質發生緊密結合。細胞內實驗和體外實驗表明，ZIKV-NS5是一種染色質DNA結合蛋白，它可以透過其甲基轉移酶MTase結構域與染色質DNA發生直接結合。並且GTP分子可以阻斷NS5蛋白與DNA之間的相互作用。進一步的研究發現，ZIKV-NS5蛋白在神經祖細胞中結合在靶基因的gene body區域而不是啟動子區域，透過結合

PAF1複合體

（polymerase-associated factor 1 complex

，

PAF1C

）

，進而抑制PAF1C介導的基因轉錄延伸。最後，作者透過孕鼠宮內電轉實驗進一步表明，ZIKV-NS5蛋白能顯著下調胎鼠大腦皮層中Sox2及Tbr2陽性細胞水平，抑制胎鼠腦部神經發育。

綜上所述，

本研究首次揭示了ZIKV-NS5可以透過其MTase結構域直接結合宿主的染色質DNA，從而阻止PAF1C介導的基因轉錄延伸，抑制神經祖細胞內關鍵因子的表達。該結果加深了我們對於寨卡病毒感染導致胎兒腦神經發育異常的分子機制的認識，為未來針對寨卡病毒引發的相關疾病的藥物研發提供了新的靶點。

中山大學醫學院博士畢業生李萍和吳俊玉副教授是該論文的共同第一作者。郭德銀教授和吳俊玉副教授是論文通訊作者。

原文連結：

www。pnas。org/doi/10。1073/pnas。2205013119