2021年10月5日，伴隨著諾貝爾生理學或醫學獎的公佈，一個名為

TRPV1

的受體迅速成為全球關注的焦點。

TRPV1的發現始於David Julius教授在20多年前的研究，他想知道的是辣椒素為什麼會讓人產生灼燒感。後續的研究告訴我們，這個答案——TRPV1受體對人體的重要性超出了Julius教授最初的想象。

它既是感受疼痛的離子通道蛋白，也是能被疼痛時的熱量啟用的熱敏受體。

TRPV1受體的發現在去年為Julius教授帶來了科學界的至高榮譽，而在此之前，TRPV1在醫學領域的潛力已經受到廣泛關注。其中一項，便是

從中尋找緩解慢性疼痛的方法。

此前的研究已經揭示，高表達TRPV1的痛覺感受器（TRPV1+ nociceptor）可以被超過43℃的高溫、酸性環境以及辣椒素刺激啟用，透過分泌CGRP、substance P等神經肽向中樞神經系統傳遞、調節痛覺，並整合各種疼痛資訊。

我們知道，疼痛對於幫助人類規避危險有著重要意義，但慢性疼痛也會帶來痛苦，嚴重影響生活質量。其中，

炎症性腸病

（IBD）就是一類典型的慢性炎症疾病。這種疾病的病因尚不完全明確，其誘因則比較複雜，可能包括環境因素、遺傳因素以及前兩者導致免疫系統功能的紊亂。目前，尚未找到根治這種疾病的方法。

因此，進一步瞭解炎症性腸道疾病的發病病理，對於開發新型治療有著重要作用。“腹痛是炎症性腸病的主要臨床症狀之一，因此我們想解決的科學問題是：

除了感受疼痛，TRPV1+痛覺感受器在腸道炎症中還有什麼作用？

於是，這成為我作為博士後加入David Artis教授實驗室後的第一個研究課題。” 張雯博士介紹道。

在一篇發表於《細胞》雜誌的最新論文中，美國康奈爾大學威爾康奈爾醫學院David Artis實驗室團隊（張雯博士為第一作者）

首次揭示了痛覺感受器TRPV1+透過調控腸道菌群，抑制了腸道炎症、對腸道組織起到關鍵的保護作用。

為了明確TRPV1+痛覺感受器與腸道損傷的潛在關聯，研究團隊在小鼠模型中分別檢驗了TRPV1+痛覺感受器受到抑制及被清除時腸炎損傷的情況。結果，無論是透過神經生物學、化學遺傳手段暫時性抑制痛覺感受器的活性與功能，還是利用天然毒素永久清除痛覺感受器，

都會導致小鼠對腸炎損傷產生更高的易感性。

TRPV1+痛覺感受器對腸道的保護作用得到了確認，下一個目標自然是尋找這種保護作用的機制。為此，研究團隊將目光投向腸道菌群。一系列研究已經指出，腸道微生物與免疫系統、神經系統相互作用，並且參與調節多種炎症疾病與神經系統疾病。

因此研究團隊猜測，TRPV1+痛覺感受器可能會對腸道菌群造成影響，從而擾亂腸道菌群穩態。

研究示意圖（圖片來源：參考資料［1］）

透過一系列免疫學分析和微生物學高通量測序研究，研究團隊發現

在痛覺感受器被抑制或清除的小鼠中，腸道菌群的組成發生了明顯的變化。

而將這些小鼠的腸道菌群移植至無菌小鼠體內，後者同樣對腸炎損傷產生了更高的易感性。

因此，從這些發生了變化的腸道菌群組成中，或許就能篩選出真正影響腸道炎症反應的微生物種類。

為此，研究團隊分別用萬古黴素（優先清除革蘭氏陽性菌）和新黴素（優先清除革蘭氏陰性菌）這兩種抗生素來處理小鼠模型，結果使用新黴素的小鼠對腸炎損傷的易感性增強，說明

革蘭氏陽性菌（Gram+）的失調是導致小鼠腸炎損傷易感性增強的重要原因。

接下來，他們還發現

單一的革蘭氏陽性菌物種——梭狀芽孢桿菌屬（

Clostridium spp.

）也足以造成相同的影響。

革蘭氏陽性菌失調和單一的梭狀芽孢桿菌屬都可以導致小鼠腸炎損傷易感性增強（圖片來源：參考資料［1］）

因此，

TRPV1+痛覺感受器透過調控腸道菌群的穩態來保護腸道組織免受外界損傷誘導的腸炎，而革蘭氏陽性菌群以及梭狀芽孢桿菌屬可能是受到這群神經調控的關鍵靶向菌群。

接下來，研究團隊試圖找到痛覺感受器調控腸道炎症的下游機制。前面提到，TRPV1+痛覺感受器透過分泌神經肽傳遞、調節痛覺，那麼在腸道中它也是透過同樣的機制來調控腸道炎症的嗎？

實驗結果顯示，在TRPV1+痛覺感受器被抑制或清除時，神經肽Substance P的水平明顯下降；而向這些小鼠重新補充Substance P則能夠降低小鼠腸道炎症損傷的易感性。這一系列結果說明，

TRPV1+痛覺感受器透過分泌神經肽Substance P，介導了其在腸道損傷和腸道炎症中的組織保護功能。

最後，研究團隊對比檢測了炎症性腸病患者與健康人群的腸道活檢組織，發現前者的TRPV1+痛覺感受器調控出現異常，痛覺感受器相關基因的表達也發生改變。這說明痛覺感受器對腸道炎症的影響在物種間具有保守性，炎症性腸病患者的痛覺感受器也可能起到抑制炎症、保護腸道的作用。

TRPV1+痛覺感受器透過調控腸道菌群，起到保護作用（圖片來源：參考資料［1］）

綜上所述，這項研究

首次揭示了TRPV1+痛覺感受器的全新免疫調控功能，以及神經-微生物相互作用在腸道免疫和腸道微生物穩態中的關鍵作用，更是為腸道疾病患者的臨床治療提供了重要的理論參考和新的思路。

張雯博士指出：“現有的炎症性腸病治療方案多數是透過調控免疫反應，來抑制抑制炎症的發展。這類免疫療法是有效的，但患者的響應率有限。我們認為，這很可能是因為我們只看到了慢性炎症疾病發生髮展的一部分，但神經系統在其中的調控作用還是未知的。目前，基於神經系統調控來改善慢性炎症性疾病的療法還在初期階段。因此，

我們發現的腸道微生物和痛覺感受器的互作，以及其在小鼠腸炎損傷模型中的關鍵保護作用，為今後基於神經調節的臨床藥物開發奠定了基礎。

”

該研究主要由康奈爾大學威爾康奈爾醫學院David Artis實驗室團隊完成，其中張雯博士為論文第一作者。在該研究中做出貢獻的還有多個科研團隊，包括康奈爾大學威爾康奈爾醫學院Chun-Jun Guo實驗室團隊和聖路易斯華盛頓大學醫學院Hongzhen Hu實驗室團隊。

在同期《細胞》雜誌上，來自哈佛大學的Issac Chiu實驗室團隊發現，

痛覺感受器透過分泌CGRP，起到了類似的保護腸道作用。

（詳見學術經緯同日推送：

今日《細胞》揭秘痛覺保護腸道新機制，有望帶來全新療法

）以上研究豐富了TRPV1+痛覺感受器在腸道免疫中的調控功能，為研究神經免疫互作在調控腸道穩態以及腸道炎症中的機制做出了重要貢獻。

封面圖來源：123RF

參考資料：

［1］ Wen Zhang et al。， Gut-innervating nociceptors regulate the intestinal microbiota to promote tissue protection。 Cell （2022）。 DOI： https：//doi。org/10。1016/j。cell。2022。09。008

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