元至正十一年（1351年），韓山童和劉福通起義，揭開了元末農民起義的序幕，在轟轟烈烈的起義中，朱元璋作為紅巾軍的一員，投靠到郭子興的麾下，緊接著郭子興被殺以後，朱元璋就掌握了紅巾軍——雖然郭子興的兒子郭天敘是主帥。

朱元璋一方面與元軍作戰，一方面擴大自己的地盤。1356年，元朝丞相脫脫率領大軍進攻高郵，重創了張士誠的部隊，後來元朝內部發生了動亂，丞相脫脫被貶斥，這才挽救了張士誠。而朱元璋就藉機擴張了許多地方。

放眼當時的南方地區，除了朱元璋自己，還有許許多多的割據勢力——比如陳友諒、比如方國珍、比如張士誠。而其中的陳友諒實力最大，而且擁有非常強大的鄱陽湖的水軍。

朱元璋為了奪取淮河流域和太湖流域，就必須擊敗陳友諒。為此，朱元璋主動拉攏了方國珍和張士誠。集中全力對付陳友諒。

朱元璋和馬皇后

雙方為此交戰了三次，大部分情況下朱元璋都不佔優勢，甚至有一次差一點被俘虜。直到雙方在鄱陽湖大戰，朱元璋用火燒了陳友諒，並將其圍堵在一個狹小的地方，最終擊敗了陳友諒。

陳友諒一死，朱元璋就集中兵力進攻張士誠的淮東和方國珍的江南。陳友諒一死，明朝統一的最大障礙被解除。