在蕭寶卷誅殺蕭懿之後，蕭衍有了正式和蕭寶卷決裂的藉口。永元二年（公元500年）十一月，蕭衍集結部眾，擁兵萬餘人，戰馬千餘匹，船艦三千多艘，積極準備起兵。蕭寶卷得知訊息，即派輔國將軍、巴西、梓潼二郡太守劉山陽率軍三千人在上任途經江陵時，會合西郎中長史蕭穎胄襲擊雍州，欲剷除蕭衍。
但劉山陽在進至江安後逗留十餘日而不肯北上。蕭衍這邊則是派人至江陵下書散佈謠言，南朝自荊州被拆分後，荊州就一直畏懼雍州，蕭衍也不是貿然起事加之蕭寶卷確實胡作非為，蕭穎胄索性用計謀斬劉山陽，響應蕭衍起兵。至十二月底，蕭衍還得到了上庸太守韋睿，華山太守康絢等率眾響應。
永元三年正月（公元501年），蕭衍領大軍從雍州出發。同年三月，眾人擁立蕭鸞第八子南康王蕭寶融在江陵即帝位，改元中興。此後戰事也按照有利於蕭衍一方的態勢發展，先後攻佔郢州、夏首、漢口、江州，進而進抵建康附近。十月，蕭衍等軍就向建康發動進攻。十二月，攻入臺城。
大難臨頭的蕭寶卷卻不顧情況危急，依舊在與寵妃佞臣各種嬉戲。對於在艱苦作戰計程車兵們他並不放在心上，甚至當他聽到城外戰鼓聲，還特意穿上大紅袍，登上城樓去看熱鬧。面對危機局勢，即便是佞臣茹法珍都懇求蕭寶卷賞賜浴血奮戰的將士，但蕭寶卷仍舊不肯，覺得蕭衍他們目標不是他一個人，讓他一個人出錢太不合理。不僅如此奸臣還向蕭寶卷進讒言，覺得敵人打不退是大臣的過錯是他們不盡力，這種情況下守城的將領自然不答應了，王珍國和張稷等人準備反水，暗中派心腹給蕭衍送去一個明鏡，表明心跡。自己更是帶兵夜入皇宮，醉生夢死的蕭寶卷被手下宦官殺害並被割下首級。王珍國將蕭寶卷首級獻給蕭衍。蕭衍順利佔據建康。
蕭衍在攻佔首都建康後，派兵四處征討，各地的官員紛紛投降歸順。此前響應蕭衍起兵的蕭穎胄因戰事不利憂慮發病而死，蕭衍無疑成為了這次起兵最大的受益者，中興二年（公元502年）正月蕭衍進位相國，總攝朝廷一切政務，併兼任揚州牧，封十郡為梁公，配備九錫之禮，到二月，晉封為梁王，增封十郡。並且可用十二旒，建天子旌旗，出行時警戒清道，禁止行人，乘金銀馬車，可駕六馬，其餘形制也同天子一般，接下來蕭衍要做的大家也都心知肚明。
蕭衍畢竟是蕭衍，想做皇帝隨時都可以，但要做得安穩必須先掃清一些障礙，首當其衝的就是南齊宗室。在經過蕭鸞蕭寶卷的操作下，蕭道成蕭賾那一脈已經元氣大傷成不了氣候，此時主要針對的是蕭鸞兄弟三人的子孫。
蕭鸞長兄蕭鳳的兒子到蕭寶卷被殺時都已去世，而蕭鸞二哥蕭緬這邊的三個兒子到對蕭衍來說略微有點棘手，尤其是蕭緬長子蕭寶晊，在蕭寶卷被殺時自己也動了當皇帝的念頭，也覺得大家會擁戴他，但沒想到殺蕭寶卷的王珍國和蕭衍是一夥的，而蕭衍早已擁立蕭寶融了，蕭寶晊自然沒啥希望，但他心中也是害怕的，而蕭衍也確實沒對他仁慈，中興二年（公元502年）蕭衍以謀反罪把蕭寶晊以及蕭寶覽、蕭寶宏一起殺掉了。
對於昔日提拔自己的蕭鸞，蕭衍對其兒子們也毫不手軟。蕭鸞一共十一個兒子，夭折了兩個，蕭寶卷已經被殺，蕭寶融被擁戴成新君，剩下的幾個中長子蕭寶義因為天生殘疾的緣故得以善終，蕭寶玄早在蕭寶卷時代就被殺，而邵陵王蕭寶攸、晉煕王蕭寶嵩、桂陽王蕭寶貞都在中興二年（公元502年）三月辛丑被蕭衍殺害，同年廬陵王蕭寶源也去世，至此只留下一個蕭寶夤，蕭寶夤不是蕭衍不想殺，而是蕭衍的一時失誤讓他逃脫去了北魏，並在日後給蕭衍帶來不少麻煩。
宗室清除得差不多了，朝中元老重臣也早已被蕭寶卷消除殆盡，蕭衍稱帝已無障礙，中興二年（公元502年）蕭寶融禪位給了蕭衍，蕭衍改國號梁。對於國號改為梁，可能很多人要不理解了，都是蕭氏後人，有必要改國號嗎？還真有，首先就是血統法理性了，前面的文章我們講過蕭衍的身份，這個和蕭齊皇族早就出五服的遠親，以什麼身份繼承齊國皇位都解釋不通，同時祭祀問題怎麼弄，蕭衍不可能放著自己的祖先不祭祀而祭拜蕭道成那系。同時齊這個國號被蕭賾之後的皇帝搞臭了，再用也不見得得民心，與其同蕭鸞那樣自找麻煩。索性還不如推倒重來。
坐上皇帝寶座的蕭衍發現，自己要面對的問題還很多。首先就是這個前朝皇帝蕭寶融怎麼處理，蕭衍一開始想以南海郡為巴陵國，遷蕭寶融去居住，可沈約卻對蕭衍說：“古今不同，當年魏武帝曾經說過：‘不可以慕虛名而受實禍。’”蕭衍聽了點頭同意，於是就派親信鄭伯禽到姑孰殺了蕭寶融。可憐這個蕭寶融從被擁立到死建康城都沒去過，就延續了東晉以來廢帝被殺的命運。
蕭衍改朝換代，前朝皇帝的舊臣肯定會損失不少利益，尤其那些沒有才華在新朝堂分得一杯羹的總喜歡搞點事，比如蕭寶卷的寵臣孫文明，雖然被蕭衍赦免了，但他還是發動叛亂並殺害了蕭衍重要手下張弘策，雖然很快就被平定，可蕭衍卻也損失了一員親信。
蕭衍還沒鬆口氣，很快江州那邊也就出事了。江州刺史陳伯之本就不是蕭衍親信，在蕭衍討伐蕭寶卷時，陳伯之就蛇鼠兩端被迫倒向蕭衍的。陳伯之這人又是目不識丁大老粗一個，相關事宜都交給朱龍符、鄧繕、戴永忠、褚緭等人打理，這些人利用手中權力以及陳伯之的愚昧，肆意妄為胡作非為。蕭衍知道後自然是比較憂慮的，讓陳伯之之子陳虎牙私下告誡陳伯之，還準備派人替換掉陳伯之身邊這批奸人。但鄧繕等人怎麼可能答應，就對陳伯之日夜洗腦造反，結果還真洗腦成果，陳伯之打著蕭寶夤的旗號反叛了。蕭衍派王茂統兵擊敗陳伯之，陳伯之就帶著兒子和親信投奔北魏了。
國內局勢可算安定些了，但北邊卻又蠢蠢欲動，尤其是逃往北魏的蕭寶夤和陳伯之等人，更是在想盡辦法對付蕭衍。