治療難治性高血壓，一個被低估的老藥，未來將大有作為

天津大學泰達醫院 李青

前幾天我接診了一位45歲的男士，8年前無意中（沒有症狀）發現高血壓，當時高壓200mmHg上下，用3～4種降壓藥甚至加倍劑量血壓也降不到正常。還經常出現低血鉀，每次全身癱軟無力後到醫院補鉀，最多的一次一天補了7支鉀血鉀才補到正常。附近一家醫院也曾給他做過檢查，但沒有查出原因。

最近體檢發現蛋白尿，考慮是高血壓性腎臟病，於是來診。

高血壓、低血鉀，而且30多歲發病，幾種降壓藥都降不到正常，我高度懷疑是原發性醛固酮增多症（原醛），於是給他查了腎上腺薄層CT和高血壓三項。果不其然，血醛固酮增高，左腎上腺腺瘤伴有增生。

原發性醛固酮增多症的診斷應該沒有問題，我給他用醛固酮拮抗劑螺內酯治療，一週內血壓便控制正常。

醛固酮是腎上腺分泌的一種激素，作用於腎臟促進鈉的吸收和鉀的排洩，正常水平的醛固酮對維持血壓和電解質平衡發揮著重要作用。

如果腎上腺腺瘤或者增生引起醛固酮大量釋放，導致鈉吸收增加而鉀排出過多，引起高血壓和低血鉀。腎上腺增生或者腺瘤是先天的，所以這種高血壓的發病較早，而且血壓居高不下，非常難控制。其中，高血壓合併低血鉀是醛固酮增多症典型的臨床特點，但臨床上如此典型者並不多見。

治療原醛的特效藥是一款又老又便宜的藥叫螺內酯，這是醛固酮拮抗劑，特異性拮抗醛固酮的作用。

過去認為，原醛的發生率只有高血壓患者的1%~2%。近年來，隨著診斷技術的提高，越來越多的原醛被發現，許多原來認為是原發性高血壓者，現在發現卻是原醛引起的繼發性高血壓。據最新報道顯示，原醛在高血壓患者中的比例可高達10%甚至更多。在3級高血壓者中約佔13。2%，而在頑固性高血壓者可達到17%~20%。

原醛的篩查檢查包括抽血查高血壓三項（腎素-血管緊張素-醛固酮），測醛固酮/腎素比值，腎上腺薄層CT檢查等。

原醛的確診試驗包括口服鈉鹽負荷試驗、鹽水輸注試驗、氟氫可的松試驗及開博通試驗等。

診斷原醛的金標準是動脈穿刺導管介入分段採腎上腺靜脈血做高血壓三項檢查。但這個檢查是創傷性檢查，費用大，而且技術要求高，部分三甲醫院才能進行這項檢查。

不用說腎上腺靜脈取血檢查，就是上面提到的原醛確診試驗基層醫院也較少開展，許多患者也因此得不到確診。

那不能確診怎麼治療？

恰好，前幾天我在網上還接診了一個諮詢：

（此處已新增醫療卡片，請到今日頭條客戶端檢視）

李醫生您好！弟弟37歲，五年前血壓就在170左右，但醫生都說沒事，也沒吃藥，近期突然發現血壓到200/120了，門診開出多種降壓藥都沒法控制血壓，現心內科住院檢查，腦CT，肝腎功能正常，尿液檢查醫生說點炎症，動脈腎彩超正常，增強CT腎上線正常，心肌增厚，肝上有低密度陰影，而且有低血鉀，手上的報告如圖片，住院期間醫生用的硝酸甘油控制血壓，躺臥還在140正常範圍，但一起床活動就高到160/120，又看了內分泌科，醫生說目前吃的降壓藥影響醛固酮數值，待兩週後才能檢查醛固酮數值，請問醫生我們現在該怎麼辦，需要再做哪些檢查，還有吃哪些藥可以控制住血壓，家人非常著急，望醫生儘快回覆，謝謝！

從介紹看，這位患者也是30多歲出現高血壓，而且是3級高血壓（血壓大於180mmHg和/或120mmHg），同時伴有低血鉀。目前還沒有確診是否醛固酮增多症，但能肯定的是難治性高血壓。

也許當地醫生正在按照程式確診是否醛固酮增多症，但從血壓控制角度來說，即使不能確診為原醛，現在也可以使用螺內酯治療。

2018年9月，美國心臟協會（AHA）頒佈了新版《難治性高血壓檢測、評估和管理科學宣告》。新指南對難治性高血壓的定義為：

儘管使用了3種抗高血壓藥物，患者血壓仍高於目標值。3種降壓藥通常包括長效鈣通道阻滯劑（地平類降壓藥）、腎素-血管緊張素系統抑制劑（普利類或沙坦類降壓藥）和噻嗪類利尿劑，所有降壓藥應用到最大劑量或最大耐受劑量。

此外，難治性高血壓還包括使用≥4種降壓藥血壓方達到了目標值。也就是說，難治性高血壓既包括未控制的高血壓，也包含已控制的高血壓。

注：緊張造成的白大衣血壓，以及不規範用藥造成的血壓控制不佳，不是難治性高血壓。

當被明確為難治性高血壓後，應採取如下流程控制血壓：

第一步：低鹽飲食，最佳生活方式，上述3藥聯合用藥；

第二步：用吲達帕胺或氯噻酮替代氫氯噻嗪；

第三步：加用醛固酮受體拮抗劑（MRA）；

第四步：控制心率和β受體阻滯劑；

第五步：加用肼苯達嗪。

許多難治性高血壓患者，受當地醫療條件的限制，可能無法明確原醛的診斷，但不能明確診斷，並不是不能治療。其實，未必非要明確診斷原醛才可以用螺內酯，根據新指南，只有明確是難治性高血壓，而又沒有高血鉀等禁忌症的話，就可以使用螺內酯治療。

不僅對難治性高血壓，螺內酯能夠發揮奇效，對慢性心衰，螺內酯也有明確的療效，是指南推薦治療心衰的基礎用藥之一。

醛固酮拮抗劑螺內酯是一個被嚴重低估的好藥。

英國高血壓學會曾經開展了一項大規模、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的交叉研究Pathway-2研究，對血壓仍未控制的受試者在3種標準降壓藥治療方案（包括普利或者沙坦類降壓藥、鈣拮抗劑和利尿劑）的基礎上，加用螺內酯、多沙唑嗪和比索洛爾的療效。

研究發現，對3種降壓藥無法控制的難治性高血壓患者，螺內酯的降壓療效遠遠優於安慰劑和其他2種降壓藥：比安慰劑組平均降低8。70mmHg；較比索洛爾平均降低4。48mmHg；比多沙唑嗪平均降低4。03mmHg。總體上，螺內酯治療組血壓達標率（<135mmHg）為 56%，明顯高於比索洛爾組44%和多沙唑嗪組42%的血壓達標率。

Pathway-2研究的另一個亮點是，明確了螺內酯增加至50mg/天可產生更大的療效。

另一項著名的臨床研究ASCOT研究也證實了低劑量螺內酯的降壓獲益，大幅降低難治性高血壓患者的血壓。而且這種獲益具有普遍性，無論老年人和年輕人、男性和女性，都有相似、持久的降壓效果。

這些研究結論，也是指南推薦難治性高血壓使用螺內酯的主要依據。

但是，第一代的醛固酮拮抗劑螺內酯有一個嚴重的副作用，就是拮抗醛固酮的同時也拮抗雄激素，長期服用引起男性乳腺增生及性功能減退，這讓眾多中青年男性很難接受。

第二代的醛固酮拮抗劑叫依普利酮，拮抗醛固酮但不拮抗雄激素，與螺內酯的治療效果相同，但副作用明顯減少。不過，這個藥還沒有在中國上市，一些患者都是代購使用。而且和所有的新藥一樣，依普利酮的價格也較高。如果有途徑而且經濟允許的話，難治性高血壓患者可以選擇使用。

說起醛固酮拮抗劑，還有一個藥更值得期待，那就是第三代的醛固酮拮抗劑Finerenone（中文名初定非奈利酮）。

2020年10月26日美國腎臟病學會2020年腎臟週上，一項振奮人心的研究——FIDELIO-DKD研究結果揭曉，Finerenone在控制血壓的同時，還能延緩2型糖尿病合併慢性腎臟病患者的腎病進展，對心血管和腎臟都有保護作用。

而且與第一代的螺內酯和第二代的依普利酮相比，Finerenone對醛固酮受體的拮抗能力更強，治療效果更好，副作用更小，同時對腎臟、心血管還有保護作用。

Finerenone也將成為繼SGLT2抑制劑（列淨類降糖藥）之後，又一個同時具有心腎獲益的藥物。

臨床上如果遇到難治性高血壓，應詳細檢查確定病因。如果限於條件，無法明確是不是原醛，但只要明確是難治性高血壓，就可以不用確診原醛而使用醛固酮拮抗劑螺內酯，或者依普利酮，以及期待進入我國的Finerenone。