導語：動脈粥樣硬化性心腦血管疾病是世界範圍內發病率高、死亡率高、消耗大量醫療資源的一類疾病。根據全球疾病負擔研究及《中國心血管疾病概要》統計結果顯示，心腦血管疾病仍是全球範圍內致死的首要原因之一。動脈粥樣硬化性心腦血管疾病，如腦卒中、冠心病等，是我國心腦血管疾病最常見的疾病型別。
一、動脈粥樣硬化的發病機制是一個漸進的過程，世界範圍內發病率較高
動脈粥樣硬化是所有動脈粥樣硬化性心腦血管疾病的病因和共同的病理生理學基礎。動脈粥樣硬化主要影響大中型動脈內膜，導致最內層動脈內膜的厚度不對稱並最終損害血管管腔，由內皮細胞損傷和炎症細胞活化引發的一種慢性炎症反應。簡而言之，動脈粥樣硬化是一種以影響大中型動脈內膜為主的慢性全身性炎症性疾病。
已有研究表明，動脈肌壁間的膽固醇及富含載脂蛋白B的脂蛋白堆積及其長期的持續性炎症刺激是動脈粥樣硬化形成的主要因素。從脂肪條紋形成開始發展到斑塊破裂的每一步，先天免疫和適應性免疫都參與促動脈粥樣硬化炎症反應過程中。
二、瞭解脂質代謝、修飾異常與炎症反應參與動脈粥樣硬化形成相關機制
1、脂質代謝異常
膽固醇、甘油三酯和脂蛋白與動脈粥樣硬化的發病機制有關。血清低密度脂蛋白和甘油三酯濃度升高是動脈粥樣硬化病變形成的主要原因。脂質代謝和低密度脂蛋白修飾異常對於動脈粥樣硬化的發生具有重要作用。脂質代謝可透過內源性和外源性兩個途徑進行。外源性途徑始於腸道乳糜微粒的合成與分泌。
乳糜微粒含有載脂蛋白B-48、C-II和E。ApoC-II是脂肪酸向脂肪組織運輸脂蛋白脂肪酶的重要輔助因子。在LPL啟用後，由於三醯甘油的減少，乳糜微粒殘體中相對富含膽固醇，並被ApoE吸收到肝臟中。將甘油三酯轉移到脂肪組織後，部分極低密度脂蛋白殘體代謝為低密度脂蛋白分子，低密度脂蛋白分子可運輸膽固醇酯和少量甘油三酯。
低密度脂蛋白分子透過ApoB-100與糖蛋白結合並穿透血管內皮屏障，積聚在內皮下間隙的細胞外基質中。糖蛋白是維持低密度脂蛋白積聚的最重要的分子之一，低密度脂蛋白透過與內皮下糖蛋白的電荷相互作用或鞘磷脂酶作用使其在血管壁滯留，這一過程被認為是動脈粥樣硬化發病機制的第一步。
2、脂質修飾
積聚在血管內皮下低密度脂蛋白的修飾作用（包括氧化、聚集糖基化等）是發生動脈粥樣硬化的第二步。低密度脂蛋白的氧化引起血管內皮細胞產生單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）和巨噬細胞集落刺激因子（M-CSFs）。氧化應激增加了低密度脂蛋白的氧化並加重了低密度脂蛋白對血管內皮的損害。
在低密度脂蛋白修飾的初始階段，脂質成分與活性氧相互作用，產生多種型別的脂質氧化產物。脂質氧化產物（如溶血磷脂產物等）與ApoB相互作用，導致ApoB被氧化並透過破壞肽鍵而導致氨基酸側鏈的變化。在ApoB氧化後，氧化型低密度脂蛋白（Ox-低密度脂蛋白）成為清道夫受體的配體。
SR-AI/II和SR-CD36是巨噬細胞表面SR的兩個主要型別，SRAI/II識別Ox-低密度脂蛋白表面的氧化的ApoB，SRCD36識別Ox-低密度脂蛋白表面的氧化磷脂。Ox-低密度脂蛋白與受體相互作用後，巨噬細胞被啟用並攝取Ox-低密度脂蛋白。Ox低密度脂蛋白還透過血凝素樣Ox低密度脂蛋白受體-1（Lox-1）誘導發生促炎性狀態。
低密度脂蛋白氧化修飾所導致的趨化反應刺激單核細胞與內皮細胞結合，並上調細胞間粘附分子-1（ICAM-1）和血管細胞粘附分子-1（VCAM-1）的表達，進而增加內皮的粘附能力。單核細胞表達SR-AI/II、SR-BI、CD36、Lox-1和Toll樣受體（TLR）等SR，並分化為巨噬細胞，進而導致脂質積聚。
Ox-低密度脂蛋白與CD36相互作用誘導Ox-低密度脂蛋白氧化增加並激活巨噬細胞。最近研究表明，Ox-低密度脂蛋白不僅參與巨噬細胞活化，而且還參與脂質的滯留效應。此外，巨噬細胞透過白細胞介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子α（TNFα）、活性氧和基質金屬蛋白酶誘導炎症進展。
3、膽固醇晶體形成和NLRP3炎性小體啟用
除上述脂質代謝異常和修飾以外，斑塊中膽固醇晶體形成並被巨噬細胞吞噬並激活NLRP3炎性小體，炎性小體啟用後引起的一系列炎性反應也可以促進動脈粥樣硬化的進一步發展，導致炎症細胞因子IL-1β和IL-18的分泌，從而使炎症和動脈粥樣硬化的進展持續下去。固有免疫訊號通路可以啟用炎症小體，包括Ox-低密度脂蛋白、中性粒細胞衍生的TLR-4和MYD88。
初級訊號增加了pro-IL-1β和pro-IL-18的轉錄；次級訊號由膽固醇晶體產生，該膽固醇晶體啟用具有半胱天冬氨酸酶1的炎症小體，該酶將pro-IL-1β和pro-IL-18轉化為分泌的、具有活性的細胞因子。最近的研究強調了線粒體DNA改變和TWIK2鉀外排通道在脂質誘導炎症小體活化中的重要性。
4、高密度脂蛋白功能失調
已有一些研究表明，功能失調的高密度脂蛋白表現出與正常的高密度脂蛋白不同的活性，其原有的促進膽甾醇外排、抗炎作用和抗氧化作用受損或消失，並與炎症和動脈粥樣硬化的發生、發展密切相關。通常來講，功能失調的高密度脂蛋白是因ApoA-1的氧化損傷而產生。
在腎衰竭、急慢性炎症反應、糖尿病及冠心病等患者的體內均可檢出功能失調的高密度脂蛋白。儘管高密度脂蛋白功能失調的原因及其可能帶來的影響尚不完全明確，但基於現有研究結果，功能失調的高密度脂蛋白可能與機體正在發生的炎症反應相關。
高密度脂蛋白代謝分為3個階段：首先，合成發生在肝臟和腸，起源於盤狀或前β高密度脂蛋白。這種亞群在外周組織中啟動RCT，由ApoA-1與ATP結合盒轉運體A-1和卵磷脂膽固醇醯基轉移酶結合介導，產生富含膽固醇酯的高密度脂蛋白。其次，高密度脂蛋白3是最早形成的，它能在不同的組織中持續捕獲膽固醇。
同樣，膽固醇酯轉移蛋白將TAG轉移到高密度脂蛋白，而PLTP介導磷脂和遊離膽固醇的轉移，增加顆粒的大小，產生高密度脂蛋白2。最後，高密度脂蛋白透過膽汁分泌或新脂蛋白形成的形式被肝細胞中的清道夫受體-B1被排除。
結語：目前，心腦血管疾病導致的死亡是我國城鄉居民死亡的首要原因。已有報道指出，預計2010年至2040年，我國人口老齡化預計會使心腦血管疾病導致的死亡將增加200%。另外，環境汙染也是當今社會的重大難題之一，最新研究結果顯示，PM2。5與PM10大大增加了我國心腦血管疾病患者發生突發性死亡的機率。