導讀

1。2019年10月，美國FDA正式批准了Lasmiditan 50 mg和100 mg片劑用於成人有或無先兆偏頭痛急性止痛治療。

2。

目前公認曲坦類療效最佳和起效最快的為舒馬曲坦針劑（10 min起效，2 h頭痛緩解率達到80%），預防復發可以選用起效慢且長效的製劑。

3。

臨床中為快速起效，可選用舒馬普坦進行皮下注射治療。

4。地坦類藥物作用於三叉神經系統5-羥色胺1F受體，且不會引起血管收縮，從而避免了血管不良反應。

5。吉泮類藥物可降低三叉神經血管系統活性，效果與曲坦類藥物相似，但不引起血管收縮，沒有曲坦類藥物相關不良反應，主要被用於發作性偏頭痛患者的治療，適用於冠狀動脈和周圍血管病的患者。

在過

去十年間，隨著對偏頭痛發病機制的新認識和基於機制療法的研發成功，人們對偏頭痛基礎機制的瞭解有所增加，但關於機制和藥物治療仍有不明確之處。

這些不明確之處包括偏頭痛的確切起源、偏頭痛陣發性和臨床表現的基礎機制、偏頭痛特異性治療藥物的確切作用部位和作用模式。

目前，仍須努力尋找新的藥物靶點，並探索可預測對患者有效的生物學標誌物。

早期偏頭痛止痛治療的特異性藥物有曲坦類藥物、麥角類藥物和降鈣素基因相關肽（CGRP）受體拮抗劑。

曲坦類藥物的問世可以說是顛覆了偏頭痛的急性期治療，合理應用曲坦類藥物能改善偏頭痛頭患者的生活質量。遺憾的是，國內曲坦類藥物使用率低，國內上市藥物種類少，劑型單一，其中有舒馬曲坦（片劑和膠囊）、佐米曲普坦（片劑和鼻噴劑）及利扎曲普坦（片劑和膠囊）。目前公認曲坦類療效最佳和起效最快的為舒馬曲坦針劑（10 min起效，2 h頭痛緩解率達到80%），但國內未上市。

表1 成人急性偏頭痛發作處方藥推薦

臨床中為快速起效，可選用舒馬普坦進行皮下注射治療。預防復發可以選用起效慢且長效的製劑。一種曲坦類藥物只有在使用2~3次無效後才可認定為無效。一種曲普坦類藥物無效可選用另一種曲普坦。曲普坦類藥物除了噁心、頭暈等常見不良反應外，還存在以下幾個缺點：①僅對30%~50%的患者療效較好（2 h應答）；②24 h的複發率可達40%；③缺血性心臟病、缺血性卒中、周圍血管綜合徵及未控制的高血壓患者禁用；④每月＜10個劑量的使用頻率限制了高頻發作性及慢性偏頭痛患者的使用。

地坦類藥物與曲坦類激動5-羥色胺1B/1D受體不同，其作用於三叉神經系統5-羥色胺1F受體且不會引起血管收縮，從而避免了血管不良反應。拉米地坦正在被開發為偏頭痛急性治療的藥物，尤其針對具有心血管疾病的患者，或目前治療反應較差的患者。拉米地坦具有較低的心血管系統不良反應率，但可能引起中樞不良反應，如頭暈、嗜睡、疲勞和感覺異常。2019年10月，美國FDA正式批准了Lasmiditan 50 mg和100 mg片劑用於成人有或無先兆偏頭痛急性止痛治療。

吉泮類藥物可降低三叉神經血管系統活性，效果與曲坦類藥物相似，但不引起血管收縮，沒有曲坦類藥物相關不良反應，主要被用於發作性偏頭痛患者的治療，適用於冠狀動脈和周圍血管病的患者。與曲坦類藥物相比其具有更高的應用價值，但要密切關注其肝毒性，既往研究已公佈偏頭痛急性治療試驗的多種吉泮類藥物，如Olcegepant、Telcagepant、Bl44370、MK3207等均因肝毒性而停止研究。目前研究最多且效果最好的是Ubrogepant和Rimggepant，有望用於偏頭痛的急性期治療，尤其是不能服用曲坦類藥物的患者。

Ubrogepant（MK-1602）最常見的不良反應主要為噁心和頭暈，但小於2。5%，無與治療相關的肝損害。75 mg Rimggepant可更快緩解頭痛，最快可使頭痛在15 min內緩解；藥物相關的不良反應為噁心、頭暈和尿路感染，無與治療相關的肝損害。吉泮類藥物與曲坦類藥物相比，心血管疾病或病史不再是禁忌證。對冠心病患者進行臨床試驗顯示出良好的耐受性。

2020年2月美國FDA批准CGRP受體抑制劑Nurtec ODT上市。這是第一款擁有快速口腔崩解片劑型的CGRP受體小分子拮抗劑。一片Nurtec ODT能夠讓患者在1 h內恢復正常功能，並且在很多患者中療效持續長達48 h。Ⅲ期臨床試驗中，Rimegepant達到消除疼痛和最困擾患者症狀的雙重主要終點。86%的患者在接受治療後24 h內不需要接受其他補救療法。患者服藥後2 h，無痛患者絕對差異值為7。6%，無最困擾症狀患者絕對差異值為12。4%。

偏頭痛早期止痛治療的藥物有小分子CGRP受體拮抗劑Gepant類藥物和5-HT受體激動劑地坦類。美國FDA批准用於治療急性偏頭痛的口服吉泮類藥物和地坦類藥物有Ubrogepant、Rimegepant和Lasmiditan。目前，2類藥物費用仍較高且應用不普遍，這些因素限制了其推廣應用，臨床中只能用於NSAID和曲普坦類藥物治療無效、有無法接受的不良反應或有曲普坦類藥物禁忌證的患者。

5-HT受體激動劑藥物——拉米地坦用藥後可伴發駕駛能力下降和駕駛能力無法評估的情況。建議患者在服藥後至少8 h內不要駕車，也不要操作機器，這就限制了拉米地坦的廣泛應用。

圖1 偏頭痛早期止痛管理流程

偏頭痛是一種反覆發作的疾病，長期管理可能需要採取預防性治療。臨床上超說明書用藥的情況比較普遍，原因是批准的預防性治療藥物有限。目前基於新機制的預防性治療主要是CGRP相關抗體。

自從1962年FDA批准二甲麥角新鹼以來，AHS宣告指出，抗CGRP抗體是第一種基於機制和疾病的偏頭痛預防治療藥物。抗CGRP單克隆抗體對發作性偏頭痛和慢性偏頭痛的預防治療具有有效性、安全性和耐受性，且不需要劑量滴定。

CGRP和CGRP受體單克隆抗體的研製和引進是近幾十年來偏頭痛治療的重要進展，它們已經獲得FDA和歐洲藥物管理局（EMA）的首次市場認可，被用於成人偏頭痛的預防治療。

歐洲頭痛聯盟釋出使用CGRP及其受體的單克隆抗體預防偏頭痛的指南，其適應證是至少兩種藥物治療失敗的發作性偏頭痛和慢性偏頭痛患者，或者因為共病、不良反應而不能使用其他預防治療的患者。管理發作性偏頭痛患者預防性治療時，應在使用單克隆抗體之前，停止口服藥物。如果既往有慢性偏頭痛病史，建議作為新增治療並重新評估停止口服藥物的可能性。管理慢性偏頭痛患者預防性治療時，口服藥物無效，建議新增治療，並考慮以後停用口服藥物。對於接受肉毒素A治療慢性偏頭痛患者，使用單克隆抗體之前停止肉毒素A。如果單克隆抗體治療的慢性偏頭痛患者可以從額外的預防中獲益，建議新增口服預防藥物。治療療程建議6~12個月。對於藥物過度使用性頭痛患者停止使用過量藥物之前、之後均可以使用單克隆抗體。

使用CGRP及其受體的單克隆抗體預防偏頭痛的禁忌症為妊娠或哺乳期女性、酗酒或藥物濫用、心腦血管疾病和嚴重精神疾病。使用單克隆抗體的患者，不用常規檢查中和抗體。

歐洲頭痛聯合會針對肉毒素治療慢性偏頭痛的應用日益增多，提出數項建議：①在開始使用肉毒素之前，患者應已嘗試過2~3種其他偏頭痛預防藥物；②應參照PREEMPT注射方案使用，如每12周向31~39個位點注射155~195單位；③若患者在接受肉毒素治療期間每月頭痛天數減少少於30%，被定義為無效。針對無反應的患者建議為，治療期間每月頭痛天數減少不足30%為無反應。其他因素如頭痛強度、失能程度、患者偏好也應考慮。如果患者2~3個療程無反應，建議停止治療。針對長期有效的患者（連續3個月每月頭痛少於10 d）建議停止肉毒素治療。其他因素如頭痛強度、失能程度、患者偏好也應考慮。停藥後4~5個月需要重新評估患者是否轉為慢性偏頭痛。

偏頭痛基因型-表型相關分析存在多種混雜因素，截止目前，研究顯示僅MTHFR基因多型性可影響偏頭痛表型。MTHFR C677T多型性T等位基因攜帶與偏頭痛先兆顯著相關，同型半胱氨酸濃度增加，且疾病嚴重程度更重。初步研究資料顯示補充維生素（葉酸、維生素B及B），降低同型半胱氨酸濃度可減少頭痛發作頻率及偏頭痛患者致殘程度。

小結

偏頭痛早期特異性止痛藥主要包括曲普坦類、地坦類和吉泮類藥物；新型藥物不良反應少於曲普坦類藥物，但價格貴，影響普及。

偏頭痛特異性預防藥物主要是CGRP相關單克隆抗體類藥物，有效、安全和耐受性好，不需要滴定。

目前缺乏特異性預防藥物與經典藥物的對比研究。

編輯 | 喬婷婷

審校 | 丁慧鑫