非小細胞癌患者如果檢測出ALK基因突變，其實是一件幸運的事。因為這種基因突變機率很小，僅佔中國非小細胞癌患者的5%，但是對應靶向藥卻十分豐富並有效，患者生存期將被大幅延長。所以，ALK基因突變被譽為肺癌中的“鑽石突變”。

ALK

ALK是一種穿膜蛋白及受體絡氨酸激酶，促進早期大腦及特定神經元的發育，只在人類早期胚胎期發揮作用，之後長時間處於永久休眠期。該成分最早在間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）中發現，所以被命名為間變淋巴瘤激酶，歸屬於胰島素受體超家族。其胞外MAM結構域與細胞黏附相關，胞外LDLa區域是低密度脂蛋白、鈣離子結合區域，胞內C端的TK區域是發揮激酶功能的主要區域，該區域變異會導致腫瘤的發生。

ALK突變

在正常細胞中，ALK處於非活化狀態，且僅在腦、小腸、睪丸、前列腺、視網膜和結腸中表達，當發生基因變異，可在其它組織中異常表達，並增強活性。活性增強後的ALK會透過RAS-MAPK 通路、PI3K-AKT 通路、PLCγ 通路、JAK-STAT 通路導致MYCN過度表達。MYCN屬於Myc轉錄因子家族，是編碼多效性核酸的癌基因，可影響細胞凋亡。MYCN過度表達，可令細胞過度增長無法死亡，最終形成腫瘤。

ALK基因融合伴侶

ALK基因突變大部分情況是由於基因融合產生的，ALK基因融合需要融合伴侶的出現，目前已發現29種，包括：

可導致間變性大細胞淋巴瘤（ACLC）的ALO17、ATIC、CLTC1、GyrB、MSN、MYH9、NPM、TPM3、TPM4、TSPYL2；

可導致炎性成肌母細胞瘤（IMT）的ATIC 、CARS、CTLC、DCTN1、RANBP2、SEC31L1；

可導致乳腺癌（BC）的EML4；

可導致直結腸癌（CDC）的CAD、EML4；

可導致食管鱗狀上皮細胞癌（ESCC）的TPM4；

可導致腎細胞癌（RCC）的VCL；

可導致卵巢癌（OC）的FN1；

可導致瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBL）的CLTC1、NPM、SEC31N、SQSTM1；

可導致非小細胞肺癌（NSCLC）的EML4、KIF5B、KLC1、TFG、PPFIPB1、PTPN3、STRN。

與NSCLC相關的ALK基因融合伴侶中，EML4-ALK發生率約為93%，並佔據中國NSCLC總髮病人數5%比例。5%雖然很低，但比西方國家還是要高出很多。所以，這種基因突變對患者來說十分稀少。

EML4-ALK

EML4-ALK融合基因突變2007年由日本科學家Soda等人在一名62歲肺腺癌患者腫瘤細胞內最先發現，此融合基因由3926個鹼基對、1059個氨基酸組成的蛋白質組成。棘皮動物微管結合蛋白4（簡稱EML4）、間變淋巴瘤激酶（ALK）兩種成分分別位於人類第2號染色體第p21、p23帶，僅相隔10Mb距離，融合後形成新的融合基因蛋白EML4-ALK。當把這種融合基因蛋白匯入正常小鼠體內，可誘導小鼠肺腺癌的發生。接著他們把這種融合基因蛋白匯入健康人體，同樣誘導了肺腺癌的發生。此類基因變異多發於肺腺癌中的女性患者、不抽菸及少吸菸患者。另外，科學家還發現，EML4-ALK融合基因突變與EGFR基因突變不共存。

EML4-ALK融合基因亞型

EML4-ALK融合基因中，ALK的突變多發生在第20號外顯子，EML4則較為複雜，具體包括2、6、13、14、15、17、18、20，並形成21種已知及可檢測非小細胞癌亞型，其中V1亞型佔EML4-ALK融合基因患者中43%比例、V3亞型佔比40%，V2亞型佔比6%，“V5”亞型佔比4%，V5亞型佔比2%、V7亞型佔比1%。各亞型對不同靶向藥的反應及耐藥性不同，具體情形，放心用藥將在之後的文章進行介紹。