撰文：ZS

編審：王新凱

人體中結構最複雜、精密的器官有哪些呢？心臟絕對算得上其中之一。心臟結構的複雜性，遠超我們的想象。

長期以來，科學家成功在體外培養出了多種器官的類器官模型，卻在心臟類器官上進展緩慢。

近日，來自維也納奧地利科學院的科研團隊，使用人類多能幹細胞成功培養出全球首個體外自組織心臟類器官模型，該模型可自發形成空腔，自主跳動，無需支架支援

。同時，這種心臟類器官在受傷後可以自主動員心臟成纖維細胞遷移修復損傷。

該研究以 “Cardioids reveal self-organizing principles of human cardiogenesis” 為題發表在最新一期的 Cell 雜誌上。奧地利科學院的生物學大拿 Sasha Mendjan 教授為本文通訊作者。

艱難的心臟類器官發展歷程

所謂類器官，是指一種能在體外環境培養的具有三位結構的微器官，擁有真實器官類似的複雜結構，能夠部分模擬真實器官的生理功能。藉助類器官，人們可以深入觀察瞭解器官的生長髮育過程，瞭解疾病的發生原因。同時，類器官在器官移植和藥物篩選上也頗具前景。

此前，人們已經成功培養出腦、腸道、胃、肝臟、胰腺、面板、肺、腎臟、舌、甲狀腺、胸腺、睪丸、視網膜等。然而，在心臟類器官領域一直進展緩慢。

與大多數人想象中的簡單空腔結構不同，心臟的結構其實相當複雜。心臟由多層組織組成，包括許多不同型別的細胞：心肌細胞（心房肌和心室肌細胞）、非心肌細胞（浦肯野細胞、平滑肌細胞、內皮細胞）和神經元細胞，這些細胞協同工作，以確保心臟的正常運作，從而向身體的其他部位不斷供應新鮮的含氧血液。

（來源：healthblog。uofmhealth。org）

此前，在體外培養心臟類器官的過程中，研究人員發現，心肌細胞往往以團塊形式存在，而不會形成體內常見的組織結構，因此無法很好地構建體外模型進行心臟疾病的研究。

直到 3D 類器官技術出現後，人們才成功在體外構建出心臟類器官。所謂 3D 類器官技術，就好比用磚和鋼筋水泥蓋房子，先用組織工程技術建造一個支架，然後讓心肌細胞來填充，形成所謂的心臟類器官模型。

2020 年 9 月 18 日，來自東京醫科牙科大學的研究人員，利用 3D 類器官技術，使用小鼠胚胎幹細胞構建出了首個類似於正在發育的心臟三維功能性類器官，該類器官與發育中的心臟非常相似。構建成功的心臟類器官包括完整的四個腔室以及傳導系統的細胞。同時，這種心臟類器官具有接近體內對應物的功能特性。

全球首個人體心臟類器官模型

雖然，以組織工程技術為基礎的 3D 類器官技術可以幫助人類建立心臟類器官模型，但是由於類器官模型在搭建過程中不是細胞自發組織形成的，這種類器官在器官發育和藥物篩選方面，用處十分有限。

正如 Mendjan 教授所說，“組織工程學對於生物研究的貢獻自然是非常突出的。但是在自然過程中，器官的生成並不是人為控制的，而是細胞自發組織形成的。在這一過程中，各個細胞之間會彼此相互作用，隨著器官結構的出現而生長移動並改變形狀。換句話說，細胞自組織形成器官，就好比大自然讓雪花晶體的自動形成，鳥兒自動成群結隊的一起遷徙，很難透過人為工程設計來實現。”

為了在體外模擬正常的心臟發育過程，Mendjan 教授和他的團隊透過特定的順序啟用目前已知的參與胚胎心臟發育的 6 個訊號通路來誘使人類多能幹細胞自我增殖分化。在實驗過程中 Mendjan 教授發現，隨著細胞分化的特定模式被啟用，這些細胞會形成單獨的細胞層，類似於人類的心臟壁結構。

（來源：The Mendjan Lab）

經過一週的發展後，這些細胞會自發組織形成一個 3D 結構的類器官，該類器官具有一個封閉的空腔，類似人類心臟自發生長的軌跡。同時，研究人員發現，這個自發形成的

空腔結構可以自主地有節奏地收縮和舒張，從而擠壓腔內的液體。

（來源：Cell）

隨後，研究小組還測試了這一自組織形成的心臟類器官對組織損傷的反應。他們用一根冷凍過的鋼棒凍結了部分心臟類器官的細胞，來模擬心臟受傷後的細胞死亡場景。結果研究人員發現，心臟類器官中的心臟成纖維細胞會立刻向損傷部位遷移，併合成一些蛋白質來修復損傷。

圖 | 跳動的心臟類器官（來源：The Mendjan Lab）

Mendjan 教授表示，“我們並沒有用到很多高深的技術，只是將目前已知的心臟發育訊號用於心臟類器官的合成中。這表明，目前這些訊號通路對於心臟發育是必須的，它們對於多能誘導幹細胞自組織形成類器官非常重要。”

目前，這一研究僅生成了一個單腔的心臟類器官結構。下一步，該團隊計劃在體外合成具有多個腔室的心臟類器官，就像人類真實的心臟那樣。一旦這種多腔室自組織心臟類器官形成，人們就可以瞭解先天性心臟病的病因，也就是胎兒發育缺陷的病因。這樣一來，人們還可以更加針對性地開發新藥，也對臨床試驗的結果有了更大的把握。

參考資料：

https：//www。cell。com/cell/fulltext/S0092-8674 （21） 00537-7

https：//www。sciencemag。org/news/2021/05/lab-grown-minihearts-beat-real-thing

https：//www。eurekalert。org/pub_releases/2021-05/cp-shh051321。php