神經退行性疾病
是一類
神經元
功能減退、喪失為主的漸進性退行性疾病，如阿爾茨海默氏病（Alzheimer’s disease，AD）、
腦卒中
、帕金森氏病（Parkinson’sdisease，PD）等。這些疾病難以治癒，不但嚴重影響患者的生活質量，而且給患者親屬和社會帶來了很大的負擔。
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AD是與年齡和認知缺陷相關的神經退行性疾病，其他該型別疾病主要影響運動系統，包括 PD、多發性硬化症（MS）和脊髓小腦性共濟失調。
脂肪源性幹細胞（Adipose derived stem cells，ADSCs）是透過脂肪組織梯度離心篩分出來的幹細胞，以其多能性和分化為多種組織型別能力被作為熱門研究物件，並具有與其他來源的 MSCs 相似的免疫調節特性。由於其生物學特性，ADSCs 可以考慮用於細胞治療、神經再生方向。
在這篇文章中，我們主要總結ADSCs在神經性退行疾病中的研究進展，包括 AD、腦卒中、PD 等，以期待為幹細胞療法臨床應用提供參考。
1、ADSCs與阿爾茨海默氏病（AD）
幹細胞療法治療 AD 新策略值得深入研究。AD 是以腦皮質萎縮、澱粉樣斑塊沉積為特徵，且伴有認知能力下降的疾病。目前無有效治療 AD 的藥物和方法。
研究報道，在人 ADSCs（hADSCs）干預AD小鼠模型 Tg2576 轉基因（Tg）小鼠中，發現Tg小鼠學習、記憶功能顯著改善，Aβ 沉積減少，神經病理症狀得到有效緩解。此外，在 ADSCs 移植 Tg 小鼠腦中，內源性神經幹細胞增殖能力提高，突觸以及樹突狀態趨好，且 Tg 小鼠組織中 IL-10 和 VEGF 表達上調。
2013 年，Tuo 等研究發現 ADSCs 腦內移植可活化小膠質細胞並改善 AD 小鼠神經病理缺陷，移植 ADSCs 可降低 APP/PS1 小鼠腦腔內 Aβ 沉積，恢復學習記憶能力。ADSCs 移植後，海馬和皮質的小膠質細胞均被啟用，表現為促炎因子表達水平降低，抗體降解酶和 Neprilysin 表達水平升高。
2020 年，Ma X 等研究證實，ADSCs 來源的細胞外囊泡（ADSCs-duced EVS，EVS）可削弱 AD 小鼠神經元受損，促進神經再生，並強化記憶功能；可能涉及機制是 ADSCs 透過鼻腔給藥後，EVS 快速有效地到達腦內，並主要積聚在 CNS 裡，對 Aβ 寡聚體或穀氨酸誘發的神經元毒性有較強保護作用，有效改善 APP/PS1 轉基因小鼠全腦區神經損傷，顯著增加新生神經元數量，並抑制 APP/PS1 小鼠記憶障礙；同時 EVS也一定程度上減少了 Aβ 的沉積和小膠質細胞的啟用。所以 ADSCs 對治療 AD具有極大潛在應用價值，為神經保護、神經再生和減緩 AD 認知功能下降提供新的治療方案。
2、ADSCs與腦卒中
腦卒中是由於大腦血管破裂或堵塞，腦區域性血液迴圈障礙所導致的神經功能缺損綜合症，引起一系列相應腦部神經功能障礙。缺乏有效治療手段。
研究表明，在大腦中動脈阻塞（MCAO）大鼠模型中，靜脈注射自體 ADSCs，發現腦部梗死範圍、凋亡、氧化應激和炎症反應等方面均被抑制，神經功能逐漸恢復。
2011年 Yang 等研究大鼠 ADSCs 移植治療大鼠腦缺血的效果顯著，腦功能恢復程度高和大腦半球萎縮減少，還發現由大鼠脂肪組織中分離 ADSCs，經誘導分化可表達 Nestin、MAP2和GFAP 等因子。
2014年 Du 等在MCAO大鼠模型靜脈注射 ADSCs，缺血性腦損傷和梗死體積縮小。
2019年 Gong 等研究發現靜脈移植 hADSCs 對大鼠腦缺血損傷的保護作用，其機制可能透過刺激神經保護性 IL-6 及腦源性神經營養因子（BDNF）的表達而改善腦損傷。許多研究已經證明了ADSCs 對腦血管損傷的積極保護作用，所以ADSCs 是治療腦卒中的一種有效手段。
3、ADSCs 與肌萎縮側索硬化症-漸凍症（ALS）
ALS 是由脊髓、運動皮質上、腦幹下運動神經元損傷造成的神經元病，臨床上常表現為肌無力、肌束顫動、延髓麻痺。該病目前仍無法有效手段，ADSCs被認為是治療包括 ALS 在內的該型別疾病中的一種有潛在應用價值的藥物。
研究表明，ADSCs 可以分化為神經元細胞，可以調節 ALS 細胞表型，減輕超氧化物歧化酶 1（SOD1）聚集，降低細胞內 SOD1 水平，保護線粒體功能。ALS 模型小鼠靜脈注射 ADSCs 後，脊髓中神經營養因子（如 BDNF、IGF 和 VEGF）表達水平升高，細胞凋亡減少，膠質細胞源性神經營養因子、鹼性成纖維細胞生長因子顯著上調，表明 ADSCs 可能在神經保護和緩解症狀方面發揮作用。
ADSCs 處理 Tg 小鼠（SOD1-G93A 突變體），發現小鼠腰部運動神經元數量增加，GDNF、BFGF 水平升高。Epperly 等人最近的一項研究，提示在 Tg 小鼠體內移植 ADSCs 可透過產生細胞/生長因子發揮神經保護作用。
4、 ADSCs 與亨廷頓病(HD)
HD 是常染色體顯性突變引起的罕見遺傳性疾病，導致亨廷頓基因中三個核苷酸（CAG）異常擴增，棘神經元丟失和基底神經節病變的遲髮型神經退行性遺傳疾病，其特徵是肌肉協調缺陷、認知能力下降和精神障礙。亨廷頓病的臨床治療包括藥物和輔助治療，僅能緩解症狀，達不到完全治癒。
研究表明，將ADSCs 移植到 YAC128 亨廷頓病轉基因小鼠體內，其旁分泌的保護性因子能夠阻止細胞凋亡現象，改善動物模型中的行為缺陷。因此，ADSCs 可能減緩 HD動物模型的疾病進展，並可能成為治療 HD 的潛在治療手段。
5、ADSCss 與帕金森氏病(PD)
PD 是由黑質緻密部產生的多巴胺神經元退行性變引起。其標誌性特徵是 α-突觸核蛋白積累、多巴胺能神經元丟失、基底節、小腦和皮質之間連線通路損傷，以及運動和運動前皮質區域的低興奮性。有研究表明，ADSCs 條件培養基能阻斷 6-羥多巴胺（6-OHDA）誘導的大鼠中腦、小腦神經元的神經毒性和自由基的生成，並能直接減輕 H 2 O 2 誘導的神經元死亡。研究表明，ADSCs 植入到1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）單側損毀 PD 恆河猴模型，其具有保護受損神經元，替代凋亡神經元的作用。
6、 ADSCs 與脊髓損傷(SCI)
SCI 是由脊髓持續損傷引起，導致受損神經元功能喪失。將誘導 ADSCs移植到 SCI 損傷處，在 CNS 軸突上形成外周神經系統（PNS）型髓鞘。脊髓損傷後立即將 ADSCs 提取物（ADSCs-E）與 Matrigel 混合直接注入脊髓也可減少細胞凋亡、星形膠質細胞增生和降低髓鞘形成。ADSCs 可作為種子細胞用於 SCI的治療，軟骨素酶 ABC（ChABC）能分化脊髓受損後形成的膠質瘢痕中的硫痠軟骨素蛋白多糖，使幹細胞穿透瘢痕，加快神經效能恢復。
2016 年 Wu 等研究表明慢病毒載體轉染構建的 ChABC-ADSCs 能夠穩定表達ChABC，並且ChABC 的表達顯著增強了 ADSCs 的遷移能力。2020 年 Menezes 等研究發現在大鼠球囊壓迫損傷後，注射人脂肪組織來源基質幹細胞（hADSCs）或其培養液可誘導損傷部位周圍血管生成，促進脊髓損傷組織修復。
7 、ADSCs 與多發性硬化症(MS)
MS 是一類腦脊髓炎症性疾病。研究發現，使用 ADSCs 和間質血管分數對該疾病動物模型進行實驗，結果表明實驗性自身免疫性腦炎（EAE）脫髓鞘和病理特徵減少，EAE 得到改善，ADSC 明顯改善了運動功能和減輕炎症發生。
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展望
目前 ADSCs 療法，具有廣闊的應用前景，特別是對 AD、腦卒中、PD 等認知功能障礙治療方面佔有較大的實際應用優勢。利用 ADSCs 增殖和多向分化的能力，定向誘導其分化成為神經細胞、免疫細胞、心肌細胞等，應用於神經退行性疾病，可能是一種潛在有效的治療手段。但 ADSCs 干預治療 AD、腦卒中等神經系統疾病的分子機制尚未明確，其誘導後如何保證高效分泌保護性因子，值得進一步研究。總之，ADSCs 可能是治療 AD 等神經退行性疾病的一種有效手段。