一些病毒可以透過產生特定病毒蛋白，來建立永久性的潛伏感染，像是乙肝病毒（HBV）。這種病毒蛋白與細胞環境相互作用，包括宿主的表觀遺傳機制，以特異性地解除對其有利途徑的調控，如細胞代謝、抵抗凋亡、細胞增殖與先天免疫應答訊號轉導。

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乙肝HCC進展研究，透過不同表觀遺傳機制，深刻改變細胞基因表達

表觀遺傳修飾，在很大程度上改變了宿主基因表達，可以提供病毒誘導轉化的共同機制。今年五月末，美國、俄羅斯和義大利的生化與

遺傳學

、藥劑學等研究領域

科學家

發表了一項研究，研究內容重點提及乙肝病毒透過使用不同的表觀遺傳機制，深刻地改變了細胞基因的表達（見上圖：來自本研究人員發表在Microorganisms雜誌）。

研究人員介紹，乙肝病毒是肝病毒科的一員，是一種包含部分雙鏈環狀DNA基因組的包膜病毒，長度大約為3200bp。在全球範圍內約有2。92億人存在慢性HBV感染並被發現，佔全球HCC比例為45%。慢性HBV感染後，病毒基因組到達細胞核，並且轉化為一種更穩定的構象，稱為共價閉合環狀DNA（cccDNA）。因此，乙肝病毒主要透過將其基因組整合到染色體中，來促進腫瘤的發生，導致不穩定的染色體狀態。

有趣的是，最近曾有一篇論文表明HBVDNA與宿主基因組的接觸位點並不是隨機定位的。事實上，透過採用3c-高通量全基因組易位測序（3C-HTGTS），證實HBVDNA與宿主基因組的接觸主要集中在H3K4me1富集的區域。這種組蛋白修飾和積極轉錄的染色質相關，這表明這是乙肝病毒轉錄的必要條件。病毒基因組編碼四個主要基因：C （HBcAg）、X （HBx）、P （DNA聚合酶）和S （HBsAg）。

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HBx蛋白透過表觀遺傳學，改變在控制宿主基因表達方向發揮主要作用，這被認為是HBV相關HCC發生發展的主要機制之一。在此背景下，已有越來越多證據表明，宿主DNA甲基化模式的改變，是導致HCC發展的關鍵因素之一。另一方向，一些科學研究報告表明，HBx也可能在宿主基因組特定位點的低甲基化中發揮作用。在肝細胞中表達的HBx小鼠模型中，HBx透過募集HDAC1到DNMT3A和DNMT3L的啟動子中來抑制DNMT3A和DNMT3L的表達。

因此，和轉錄活性相關的表觀遺傳修飾，如H3K36me3，它可能導致細胞異常分化。甲基化並不是HBx改變的唯一組蛋白修飾。研究表明，HBx可以將CREB/p300複合物募集到支援HCC發展的基因啟動子上。HBx誘導的組蛋白乙醯化，可以導致IL-8和增殖細胞核抗原（PCNA）基因表達上調。HBx還可以透過Cullin 4A/DNA損傷蛋白1 （DDB1） E3泛素連線酶複合體，誘導宿主蛋白降解。

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具體來看，HBx可以將SMC5/6靶向到上述複合物上，作為DDB1和SMC5/6之間的橋樑，從而誘導SMC5/6泛素化。有趣的是，SMC5/6已經被證明對病毒cccDNA的轉錄具有負面影響。所以，本研究人員認為，恢復SMC5/6的功能被認為是降低HBV感染患者HCC進展的一種可能治療方法。

研究表明，SMC5/6在人類原代肝細胞中與核結構域10（ND10）共定位，這表明SMC5/6是抑制HBV轉錄的內在抗病毒限制因子。ND10是存在於核質中的球形體，與表觀遺傳調節等多種功能相關，在HBV感染的細胞中，已被觀察到其失調。考慮到SMC5/6複合物的NSMCE2亞基，已被證明在小鼠中可抑制癌症，HBx介導的對ND10和SMC5/6的作用，有可能對HCC的發展較為重要。

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小番健康結語：以上科學研究，主要講的是從這些觀察中都可以清楚地說明，乙肝病毒透過使用不同的表觀遺傳機制來改變細胞基因的表達。在這項研究中，三國科學家討論了多種病毒涉及腫瘤發生的主要表觀遺傳事件，其中包括乙肝病毒。在重點揭示乙肝病毒透過不同表觀遺傳來改變細胞基因表達後，也討論了目前用於治療病毒誘導腫瘤的最相關表觀遺傳藥物的作用機制。

隨著科研進步，表觀基因組靶向療法，已在血液系統惡性腫瘤中取得良好結果。這種方法也存在一定侷限性需要科學家進一步完善，如這類方法尚缺乏選擇性，因為它同時可影響正常細胞與癌細胞。在這項研究中，科學家深入探討了病毒誘導的癌症為開發特異性阻斷病毒與宿主因子相互作用的小分子抑制劑，提供了新機遇，這將是高特異性地逆轉錄病毒誘導的表觀遺傳修飾。因而，表徵病毒導致宿主細胞表觀遺傳重組的分子事件至關重要。

研究已於2021年5月30日，由美國西北大學範伯格醫學院生物化學與分子遺傳學系Simpson Querrey表觀遺傳學研究所等研究人員發表在《Microorganisms》微生物雜誌上 （本文歸屬人類病毒性腫瘤發生特刊）。