平均每20個成年人中，就有一人深受抑鬱症困擾。抑鬱症已經成為全球公共衛生的一片烏雲，而目前的抗抑鬱藥物不僅無法快速起效、而且對部分患者無效甚至有害。

今天，發表於《科學》雜誌的一項最新研究帶來了革新抑鬱症治療的曙光。南京醫科大學周其岡教授、朱東亞教授、厲廷有教授聯合研究團隊

發現了一個能夠開發快速抗抑鬱藥物的新靶點，併合成了一種能夠快速起效的候選抗抑鬱藥物，有望克服現有藥物的缺陷。

根據世界衛生組織的資料，全球有2。8億人患有抑鬱症。與此同時，近2/3的抑鬱症患者無法從現有療法中獲得充分緩解。很多人深陷抑鬱症籠罩的陰霾之中，他們失去了快樂體驗，長期伴隨著痛苦絕望與生理障礙，甚至產生自殺傾向。

半個多世紀以來，科學界也在從黑暗中尋找光明。

抑鬱症主要是因為

大腦中突觸間隙的5-羥色胺（5-HT）神經遞質減少。

這種神經遞質能調節我們的認知功能，尤其是情緒和情感，因此其含量下降會令我們感覺焦慮、沮喪，甚至患上抑鬱症。這樣的致病機制也為科學家提供了治療抑鬱症的基本思路，那就是

增加突觸間隙的5-HT。

上世紀中葉，首款抗抑鬱藥物異煙醯異丙肼誕生，拉開了人們利用藥物對抗抑鬱症的序幕。目前廣泛應用的第三代抗抑鬱藥物，主要理論基礎是 “

單胺假說

”：在抑鬱症患者的神經突觸間隙，可利用的單胺類神經遞質濃度明顯下降，因此

升高突觸間隙單胺遞質濃度（主要是5-HT）能發揮抗抑鬱作用。

圖片來源：123RF

基於“單胺假說”誕生的藥物，主要是

選擇性5-羥色胺轉運子（SERT）抑制劑

，這類物質可以阻斷SERT將5-HT回收至突觸前的過程，從而特異性地提升5-HT的濃度。相比於前兩代藥物，其效果更加顯著、副作用更少，至今仍是臨床一線抗抑鬱藥物。

然而，這些基於“單胺假說”開發的抗抑鬱藥物同樣存在多個缺點。首先是

無法快速起效

：例如患者服用氟西汀（首款第三代抗抑鬱藥）需要2-4周才開始起效，嚴重阻礙了重症抑鬱患者的發作急性期的治療。其次是

有效率低，僅對部分患者有效，更嚴重的是部分患者在服藥後甚至會加重症狀，導致自殺。

這些弊端的由來，要從SERT抑制劑的作用機制說起。這類藥物可以阻斷突觸後組織（包括皮層、海馬等）的SERT，啟用5-HT受體，發揮抗抑鬱作用。但問題是，它們在5-HT起源腦區起到相反的作用：在

中縫背核

（位於中腦，是中樞神經系統中最主要的5-HT神經元核團），

抑制劑同樣可以升高該區域的5-HT，從而啟用5-HT自身受體負反饋作用，導致皮層、海馬等腦區突觸間隙的5-HT減少，誘導抑鬱。

因此，這就解釋了第三代抗抑鬱藥的延遲起效：在SERT抑制劑用藥早期，兩方面的平衡作用導致了無法發揮抗抑鬱療效。需要等到中縫背核5-HT自身受體脫敏後，藥物才能顯現抗抑鬱效果。此外，中縫背核5-HT自身受體脫敏的不穩定，也導致了部分患者無效、療效不穩定等其他缺陷。

選擇性SERT抑制劑延遲起效的機制（圖片來源：周其岡教授）

近年來研究發現，NMDAR阻斷劑氯胺酮具有快速抗抑鬱作用。但是氯胺酮被稱為“K粉”，具有成癮和致幻的副作用。因而，基於NMDAR開發快速抗抑鬱藥物也存在隱患。因此，如何找到安全、快速起效的抗抑鬱藥物靶點，是一個重大的科學問題。

“2011年，我們注意到

神經元型一氧化氮合酶（nNOS）

在中縫背核高密度表達，這時我們又看到有一篇論文報道了中縫背核nNOS與SERT偶聯、調控SERT的功能，但後續沒有研究關注這個現象的意義，” 任職於南京醫科大學生殖醫學國家重點實驗室的周其岡教授介紹起這項研究的背景，“我們當時就注意到中縫背核nNOS-SERT共定位可能在抑鬱症中發揮重要作用，因此陸續展開了相關研究。”

研究團隊注意到，

中縫背核的nNOS-SERT高度共定位，而在突觸後組織基本不存在SERT-nNOS共定位。

在慢性應激後，中縫背核SERT與nNOS偶聯增加，因此對5-HT的轉運作用下降，使得中縫背核細胞間隙5-HT濃度增高，啟用5-HT自身受體負反饋，誘發抑鬱。相反，

如果能解開SERT-nNOS偶聯，就能降低上述負反饋，發揮快速抗抑鬱作用。

透過解開SERT-nNOS偶聯，抗抑鬱藥物可以迅速起效（圖片來源：周其岡教授）

研究進一步揭示了SERT-nNOS偶聯的結合位點：

SERT的C末端與nNOS的PDZ結構域相結合

，這也為進一步的藥物設計指明瞭靶點。

基於以上資訊，研究團隊首先找出了對於解偶聯具有潛在生物活性的通用化學結構（如下圖所示）。隨後，運用定量構效關係分析手段，研究團隊篩選了幾百種設計合成的化合物與SERT-nNOS偶聯作用的情況。作者從中篩選出

Ac（乙醯化）-Ala（丙氨酸）-Val（纈氨酸）-OH

的結構可以與nNOS的PDZ結構域緊密相連，並且對於解開SERT-nNOS偶聯具有決定性的作用。

具有潛在生物活性的通用化學結構（上）；ZZL-7分子的結構（下）（圖片來源：參考資料［1］）

最終，研究團隊在此基礎上

合成了選擇性的SERT-nNOS解偶聯先導化合物：ZZL-7 (Ac-Ala-Val-OCH3)。

在ZZL-7與nNOS的PDZ結構域形成的複合物中，存在氫鍵連線，這進一步加強了結合的緊密程度。

在隨後的小鼠實驗中，

ZZL-7在注射2小時後就展現出了抗抑鬱的作用

，是一種快速起效的全新候選抗抑鬱藥物。

ZZL-7能夠與nNOS的PDZ結構域緊密結合（圖片來源：參考資料［1］）

因此，

這項研究克服了第三代抗抑鬱藥物依賴於5-HT自身受體脫敏的缺陷，發現了快速起效抗抑鬱藥物靶點，並更新了單胺假說中，抗抑鬱藥只能慢性起效的認識

——自上世紀60年代首次提出以來，單胺假說的內涵得到了更新。

周其岡教授表示：“未來我們將以ZZL-7為母核結構，合成大量化合物，進行構效關係分析，從而篩選出活性更高、成藥性好的化合物，開展臨床前藥學研究。”

參考資料：

［1］ N。 Sun， Y。J。 Qin， C。 Xu， T。 Xia et al。， Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN。  Science （2022）。 DOI： 10。1126/science。abo3566

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