巨噬細胞是免疫細胞界的“牆頭草”，它一邊發揮著免疫作用，一邊又會被老奸巨猾的腫瘤細胞拐騙成幫兇，亦敵亦友，讓科學家又愛又恨！

由於巨噬細胞具有極高可塑性和複雜異質性，瞭解不同時空、不同譜系的巨噬細胞的分子特徵及功能，是個艱鉅的工作，而進一步探索它們是如何影響腫瘤的發展，更是難上加難。

近日，西奈山醫學院的Miriam Merad團隊在《自然》雜誌上發表重要研究成果。他們發現，

在肺癌形成的早期，就有組織駐留的巨噬細胞聚集在癌細胞附近，促進癌細胞的侵襲，同時誘導調節性T細胞增多，幫助癌細胞免疫逃逸

。［1］

這項研究為早期肺癌防治提供了新思路：

透過本文報道的分子特質，識別出的具有早期促癌功能的組織滯留的巨噬細胞，重程式設計讓這些“叛徒”放下屠刀，將“孤立無援”的早期腫瘤扼殺在“搖籃”裡

。

論文首頁

巨噬細胞有兩種來源：一種是來源於單核細胞的巨噬細胞（MDMs）；另一種是駐留於組織內的巨噬細胞（TRMs），它們獨立於造血系統，可在區域性區域內自我更新維持。

那麼如何鑑別腫瘤中巨噬細胞的譜系來源，不同的譜系來源又是如何影響腫瘤進展的呢？

首先，研究者使用了一個公共單細胞測序資料集，該資料集樣本取自35個早期、未經治療的NSCLC患者。

研究人員根據分子特徵將這群細胞分為了

巨噬細胞（組I和組II）

，經典CD14+單核細胞（組III）和非經典CD16+促炎性單核細胞（組IV）。其中，

組I的肺泡巨噬細胞具有與TRMs相似特徵——具有自我更新維持功能的基因表達；其他的巨噬細胞則被歸納到組II。

根據分子特徵的分類結果

接下來，如果要進一步研究這些巨噬細胞的功能，就需要構建動物模型。

熟悉巨噬細胞的讀者應該知道，即使是相似亞型的巨噬細胞，物種之間的基因差異也很大。不過，研究人員在對比了小鼠腫瘤與人類腫瘤的單細胞測序結果，欣喜地發現：

儘管存在明顯的物種差異，但小鼠和人類的組I巨噬細胞有許多共同的基因，都高表達清除劑受體（MARCO和SIGLEC1），細胞週期基因（STMN1和TUBA1B）和轉錄因子PPARG

。同樣II、III、IV組小鼠的細胞和人的也都有共同的基因模組。

緊接著，研究者透過轉基因小鼠雜交，追蹤了巨噬細胞的譜系起源，發現小鼠

腫瘤內組I巨噬細胞是來自組織駐留巨噬細胞（TRMs），而組II巨噬細胞是單核細胞來源的巨噬細胞（MDMs）

。

由於已經證明小鼠的這些巨噬細胞表型和人的具有同源性，提示我們

人NSCLC組織內的組I巨噬細胞也屬於TRMs

，其他人類NSCLC資料庫的資料也支援這一結論。這些分子特徵，成為了進一步研究重要工具。

與正常肺組織相比，

腫瘤中I組巨噬細胞數量顯著下降，也就是說在成熟的腫瘤中，TRMs數量減少。與此同時，研究人員卻發現MDM數量增多

。

腫瘤組織與正常組織內巨噬細胞的各組數量佔比

為什麼腫瘤組織內的TRMs數量會減少呢？

研究人員觀察了腫瘤進展過程中TRMs的情況。剛開始TRMs均勻分佈在肺組織裡，

當肺癌細胞入肺後，TRMs會將癌細胞圍住，隨著癌細胞增殖，TRMs還會不斷地重新分佈，始終像貼身“保鏢”一樣，將病灶圍住

。

綠色標記腫瘤細胞，紅色標記TRMs

TRMs這波詭異的行為很容易讓人聯想到，它們可能和腫瘤細胞有秘密合作！

為了知道TRMs究竟在幹嘛，研究者分別測量了早期（第15天）和晚期（第30天）腫瘤內TRMs相對於正常肺組織中TRMs的基因表達差異。研究人員發現1670個差異表達基因（DEGs），其中

1322個DEGs來自於早期病變內的TRMs，這些基因大部分是和抗原呈遞和組織重構有關

。

那麼TRMs的這些改變對腫瘤細胞有怎樣的影響呢？

研究人員把這些病變早期的TRMs與腫瘤細胞共培養，相比於骨髓單核細胞（BMMs）和MDMs，他們發現這些

TRMs可以顯著提高腫瘤細胞侵襲性及增殖能力。

KP：KRAS G12D突變、P53缺失的小鼠肺癌細胞

此外，他們之前的研究還發現，與臨近的健康組織相比，人類NSCLC腫瘤病灶內調節性T （Treg）細胞數量顯著增加［3］。並且TRMs高表達 Ccl17和Tgfb1，這些基因已被證明可以促進Treg細胞的募集、分化和擴增［4］。

他們便大膽猜測，TRMs很可能可以誘導腫瘤組織內Treg細胞增加，並透過體外、體內實驗論證了這個猜想。

當腫瘤內TRMs減少時，Treg細胞累積減少，腫瘤的體積減少，但值得注意的是，腫瘤病灶數量不變

。

黑色為TRMs充足，紅色TRMs為耗竭

此外，與TRMs充足的腫瘤相比，TRMs耗竭腫瘤病灶中有更多的CC3+細胞和慢週期p27+細胞。可以看出，

TRMs的耗竭讓早期腫瘤細胞生存和生長能力受損

。同時還在

TRMs耗竭的病灶發現了CD4+和CD8+效應T細胞的數量增加，以及PD-1表達的減少

。

TRMs耗竭對其他免疫細胞的影響

最後我們總結一下組織駐留巨噬細胞TRMs成為腫瘤細胞幫兇的過程。

首先，它們“熱情好客”，將初來乍到的腫瘤細胞團團圍住，營造了適宜的避難所；隨後，它們“循循善誘”，激發腫瘤細胞的侵襲潛能，為腫瘤開疆擴土做好準備，並且它們化身“間諜”拉攏Treg細胞，為腫瘤細胞尋找更多幫手，避免被殺傷型T細胞攻擊。

本文明確了組織駐留巨噬細胞，對肺癌早期的貢獻，有希望成為預防或治療早期肺NSCLC的靶點。另外研究者還指出，關於單核細胞來源的巨噬細胞對腫瘤細胞的影響已在研究中。

最後希望科學家能早日解密巨噬細胞的功能特質，好勸它“回頭是岸”，不要再給腫瘤細胞打工啦！

參考文獻：

［1］Casanova-Acebes M， Dalla E， Leader AM， et al。 Tissue-resident macrophages provide a pro-tumorigenic niche to early NSCLC cells ［published online ahead of print， 2021 Jun 16］。 Nature。 2021；10。1038/s41586-021-03651-8。 doi：10。1038/s41586-021-03651-8

［2］ Sawai CM， Babovic S， Upadhaya S， et al。 Hematopoietic Stem Cells Are the Major Source of Multilineage Hematopoiesis in Adult Animals。 Immunity。 2016；45（3）：597-609。 doi：10。1016/j。immuni。2016。08。007

［3］ Lavin Y， Kobayashi S， Leader A， et al。 Innate Immune Landscape in Early Lung Adenocarcinoma by Paired Single-Cell Analyses。 Cell。 2017；169（4）：750-765。e17。 doi：10。1016/j。cell。2017。04。014

［4］ Mucida D， Park Y， Kim G， et al。 Reciprocal TH17 and regulatory T cell differentiation mediated by retinoic acid。 Science。 2007；317（5835）：256-260。 doi：10。1126/science。1145697