外泌體
在神經精神類疾病的病理過程中發揮著重要的作用，然而它在重度抑鬱症（MDD）中發揮的作用仍然未知。
來自徐州醫科大學的郭琳團隊在
Brain Behav Immun
上發表了
關於源於抑鬱症患者的血漿外泌體能夠減輕LPS誘導的抑鬱樣行為
的文章，並且
解釋了其抗抑鬱的機制是依賴外泌體上的Sigma-1受體進行的
，因此為MDD患者提供了一種新的依賴外泌體上Sigma-1受體的靶向治療手段。
1。血漿外泌體對脂多糖誘導的抑鬱樣行為的影響
為了證明血漿外泌體在抑鬱症中發揮的作用，該研究團隊首先從抑鬱症患者和健康志願者，以及LPS誘導的抑鬱小鼠和慢性束縛誘導的抑鬱小鼠的外周血中中分離出了典型的外泌體。
在LPS誘導的小鼠抑鬱症模型中，研究人員發現和CON-EXO，hCon-EXO相比，
LPS-EXO，CRS-EXO及MDD-EXO
能夠顯著降低小鼠在懸尾實驗以及強迫游泳實驗中的不動時間，並且顯著升高其糖水消耗百分比以及在曠場實驗中停留在中心區域的時間，
改善LPS誘導的抑鬱樣行為
。
圖1 血漿外泌體對LPS誘導的抑鬱樣行為的影響
2。抑鬱症來源的外泌體能夠減輕LPS誘導的抑鬱症中BDNF缺乏和小膠質細胞活化
腦源性神經營養因子（BDNF）是一種和突觸可塑性相關的關鍵調控蛋白，因此研究人員接下來研究了
外泌體對BDNF表達的影響
。採用蛋白質免疫印跡法發現LPS誘導的抑鬱小鼠海馬區域的BDNF表達量顯著下降，LPS-EXO，CRS-EXO及MDD-EXO治療後可顯著增加BDNF表達量。
神經炎症是抑鬱症中常見的風險因素，腦中小膠質細胞是炎症應答的主要介導者，透過免疫組織熒光法採用Iba1抗體對小膠質細胞進行標記，研究人員接下來研究了小膠質細胞的啟用情況。
發現和對照外泌體治療組相比，LPS-EXO，CRS-EXO及MDD-EXO治療後Iba1陽性細胞數量顯著降低，表明
小膠質細胞啟用量降低
，同時也發現
小鼠腦組織中促炎症因子TNF-ɑ、IL-1β和iNOS表達量降低
。因此
抑鬱症來源的外泌體能夠起到一定的抗炎效果
。
圖2 血漿外泌體在LPS誘導的抑鬱症中對BDNF的表達和啟用的小膠質細胞的影響
3。抑鬱症來源的外泌體能夠抑制LPS誘導的BV2小膠質細胞炎症反應
接下來，研究人員進一步透過細胞實驗驗證了外泌體在BV2小膠質細胞中發揮的作用。首先透過Dil對外泌體進行標記，發現DiL標記的外泌體能夠和體內海馬小膠質細胞核體外BV2小膠質細胞共定位，表明
外泌體能夠進入小膠質細胞從而發揮作用
。
然後採用LPS啟用BV2小膠質細胞，發現促炎型因子IL-1β、TNF-α、iNOS mRNA表達量升高，NO釋放量升高，而LPS-EXO，CRS-EXO及MDD-EXO治療後這些炎症介質顯著降低。因此，
抑鬱症來源的外泌體能夠緩解小膠質細胞啟用後介導的神經炎症
。
圖3 血漿外泌體對BV2小膠質細胞中LPS誘導的炎症的影響
4。抑鬱症來源的外泌體中存在Sigma-1受體缺失後相應的抗抑鬱作用亦消失
接下來，該研究團隊進一步研究了抑鬱症來源的外泌體抗抑鬱作用的機制。先前文獻中報導
包含223個氨基酸的分子伴侶Sigma-1受體是一種潛在的抗抑鬱靶標，對BDNF和神經炎症有很好的調控作用
。
研究人員發現抑鬱症來源的血漿外泌體中高表達Sigma-1受體，進一步透過敲除該受體後與LPS-EXO共孵育能恢復血漿外泌體中高表達的Sigma-1受體。
Sigma-1受體能夠使ERK1/2磷酸化從而發揮作用
。
最後，研究人員驗證了外泌體中富集的Sigma-1受體在外泌體抗抑鬱作用中的必要性。
敲除Sigma-1受體後抑鬱來源的外泌體是無法恢復抑鬱小鼠的抑鬱樣行為，也無法抑制小膠質細胞啟用後的炎症反應
。
圖4 Sig-1R在血漿外泌體中的表達
圖5 敲除外泌體中Sigma-1受體對血漿外泌體的抗抑鬱樣活性的影響
總 結
抑鬱症來源的外泌體能夠在一定程度上起到抗抑鬱的療效
，並且這種作用是透過外泌體中上調的Sigma-1受體調控BDNF表達量和小膠質啟用後的炎症應答進行的，因此
外泌體甚至可以說是包含Sigma-1受體的外泌體可以作為重度抑鬱症患者抗抑鬱治療的新策略
。
當然，並非所有的抑鬱症血漿外泌體均能起到抗抑鬱作用，這和相關外泌體中複雜的內容物相關，還需要進一步的研究。
參考文獻
Wang Y， Gao C， Gao T， Zhao L， Zhu S， Guo L。 Plasma exosomes from depression ameliorate inflammation-induced depressive-like behaviors via sigma-1 receptor delivery。 Brain Behav Immun。 2021 May；94：225-234。 doi： 10。1016/j。bbi。2021。02。004。 Epub 2021 Feb 16。 PMID： 33607235。
編譯作者：日兮（brainnews創作團隊）
校審：VAN（brainnews編輯部）