自漢武帝時，張騫通使西域，到漢宣帝時，西域都護府建立，漢朝用了八十年的時間。

西域歷來是漢朝和匈奴的第二戰場。公元前72年，即漢宣帝本始二年，漢朝恢復對匈奴的攻勢。漢朝派遣16萬餘兵馬，分五路攻打匈奴。同時派校尉常惠統帥烏孫的軍隊襲擊匈奴的後方，與漢軍東西並進，形成一個巨大的鉗形攻勢。匈奴畏懼漢軍，一場激戰後大敗而歸。這是兩漢400年最大規模的一次對外騎兵出征。這一戰雖然瓦解了匈奴對西域的統治體系，但漢軍撤退之後，匈奴又重新回到車師地區，截斷了漢朝和烏孫的交通。

此舉為漢朝軍隊增加了不少障礙。因為漢朝要想控制西域的匈奴，就要控制車師，保持和烏孫的交通線。在當時，長期佔領車師是有困難的。如果駐紮軍隊太少，匈奴就能輕易奪回車師。如果留兵太多，糧食補給無法滿足。為了解決這一兩難問題，漢朝開始屯田工作。先以屯田區建立前進基地，作為補給站，然後再展開軍事行動。

從漢武帝開始，到漢宣帝在位期間，漢軍五戰車師，但最終還是沒能成功。後來隨著匈奴的不斷衰弱，內部矛盾的增加，到了公元前60年，匈奴日逐王與匈奴單于的矛盾激化，關係不睦，帶著整個部族向漢朝投降。匈奴統治西域的象徵僮僕都尉從此消失，漢軍順利挺進到了天山以北的地區，該地區的小國全部歸順了漢朝。這一年，漢宣帝在西域正式設立西域都護府，將西域納入西漢版圖。

“都護”是“一同保護的意思”。鄭吉作為首任西域都護，需要一併保護南道和北道。在品級上，“都護”等同於漢朝內地的郡守。其職責是監控三十六個西域國家，可以團結的就團結，沒法團結的就消滅。

西域都護府的設定，不僅是漢王朝，更是華夏史上一個劃時代的大事。它的設立標誌著西域正式納入中國的領土，從此成為中國統一多民族國家的一部分。它的設立，使得西漢的政令第一次貫徹到了西域諸國，為中國帶來了160萬平方公里的疆土。

在抗擊匈奴方面，西域都護府的建立解除了匈奴、南羌聯合對西漢西部疆域的威脅，沉重打擊了匈奴、擴充套件了西漢的疆域。

在經濟和文化傳播上，西域都護府確保了“絲綢之路”的安全暢通，便利了西域和中原的物質文化交流及漢朝與古安息帝國、古羅馬帝國、古印度等國家的經濟、貿易、文化交流，促進了中西方經濟文化的繁榮發展。