當父母雙方的生殖細胞進行減數分裂，準備結合、孕育新生命時，總是伴隨著一些自發的突變，這就是

新生突變

（de novo mutations）。之前的研究已經注意到，相比於母親，父親傳遞給後代的新生突變更多，這是因為雄性生殖系統是新生突變的熱點區域。同時，

高齡父親會比年輕的父親傳遞更多突變，但背後的原因還沒有被真正理解。

最近，來自美國洛克菲勒大學的研究團隊在發表於《自然·生態學與演化》的研究中解釋了為什麼高齡雄性果蠅更有可能將突變傳遞給後代。這項發現有望為人類遺傳性疾病的風險提供新的見解。

在這項研究中，作者對大約300只果蠅的睪丸進行了單細胞RNA測序。其中大約有一半是羽化後25天的高齡果蠅，另一半則是羽化48小時的年輕果蠅。研究團隊對每隻果蠅都進行了基因組測序，從而檢驗突變的來源：是體細胞突變，還是遺傳自父母本身的突變，又或者是新生突變。這種研究方式使得研究團隊能夠將突變與其發生的細胞型別進行匹配。

由此，

作者能夠對生殖細胞產生精子（即精子發生）過程中的新生突變進行分析。

研究發現，年輕和高齡果蠅的生殖細胞在進入精子發生過程時，攜帶的突變數量差別不大。問題在於，

在精子發生過程中，年輕果蠅的基因組修復機制可以清除掉大量突變；但在高齡果蠅的睪丸裡，修復機制卻失效了。

在修復突變能力下降的同時，高齡果蠅的精子發生過程也會產生新的突變。

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對高齡與年輕果蠅睪丸的測序反映出兩者的差異（圖片來源：Laboratory of Evolutionary Genetics and Genomics）

“我們試圖檢驗，高齡個體的生殖細胞系究竟是修復突變的效率更低，還是產生的新突變更多，”論文第一作者Evan Witt博士說，“實驗結果表明，

兩者其實是兼而有之。在精子發生的每個階段，高齡果蠅中每個RNA分子上的突變都比年輕果蠅更多。

”

在身體的各個器官中，睪丸的基因表達程度是最高的，因此這裡的修復機制也最為忙碌。在年輕睪丸的精子發生過程中，存在一個看似矛盾的現象：在高度表達的基因上，突變數量卻往往更少。對此，一種理論認為這可能是一種基因組監視機制，也就是一種找到有問題的突變，然後將這些突變清除的方法。

但對於高齡果蠅，這種清除機制失效了。

此前的研究認為，一種只能修復轉錄基因的錯誤轉錄偶聯修復機制可能是罪魁禍首。

圖片來源：123RF

研究團隊指出，接下來他們將進一步研究更多不同年齡組的果蠅，並檢驗這種轉錄修復機制是否會在這些果蠅中發生，以及潛在的訊號通路是什麼。未來的研究將進一步揭示，是哪些基因真正推動了高齡與年輕果蠅在突變修複方面的差異。

Witt博士補充道：“目前還不清楚，雄性生殖細胞系的突變多少，與其生育能力有怎樣的關係。

但如果後代從高齡的父親那裡遺傳了更多突變，從頭患上遺傳疾病或某些癌症的風險也會增加。

”

參考資料：

［1］ Witt， E。， Langer， C。B。， Svetec， N。 et al。 Transcriptional and mutational signatures of the Drosophila ageing germline。

Nat Ecol Evol

（2023）。 https：//doi。org/10。1038/s41559-022-01958-x

［2］ Why older fathers pass on more genetic mutations to their offspring。 Retrieved Jan。 12th， 2023 from https：//www。eurekalert。org/news-releases/976530

釋出於：上海